Narodil se v Lewistonu, Maine jako nejmladší syn Williama a Amandy Dempsey. Má dva starší sourozence. V sedmi letech absolvoval taneční lekce, které později obratně využil ve svých filmových rolích. Navštěvoval školu sv. Dominica v Lewistonu v Maine, kde jeho matka pracovala jako sekretářka. Vystudoval střední školu Buckfield v Maine.

Když mu bylo patnáct, cestoval s cirkusem Vaudeville do Nové Anglie, kde vystupoval jako žonglér, cyklista na jednokolce, komik a kouzelník. Vyhrál státní soutěž v lyžařském slalomu (State of Maine Downhill Racing). Jako teenager skvěle žongloval a získal třetí místo v celostátní soutěži žonglování ve své věkové kategorii. V roce 1981 vyhrál americkou talentovou soutěž. 

V 90. letech byl obsazen do několika televizních pilotů, které nakonec nebyly vybrány pro televizní sezonu, včetně rolí v televizních filmech The Player a About a Boy. První větší televizní role přišla s rolí Willa Trumana v seriálu Will a Grace. V roce 2000 si zahrál detektiva Kincaida ve filmu Vřískot 3. Po boku Reese Wihterspoon se objevil ve filmu Holka na roztrhání (2002).

V roce 2007 si zahrál po boku Amy Adams v Disney filmu Kouzelná romance. Svůj hlas propůjčil do animovaného filmu Medvědí bratři 2. O rok později se objevil v romantické komedií Jak ukrást nevěstu a v roce 2010 si zahrál ve hvězdně obsazeném filmu Na sv. Valentýna. Jako Dylan Gould se objevil ve filmu Transformers 3.

Velký zlom v kariéře přišel s obsazením do role doktora Dereka Shepherda v dramatickém seriálu Chirurgové. Ve stejné roli se také objevil ve dvou epizodách spin-offu seriálu Private Practice. Na konci 11. série seriálu Shephard umírá v hrozné autonehodě. Za roli získal nominaci na Zlatý glóbus v roce 2006. Po seriálu ho čekali dva menší projekty: drama The Limit a thriller Fodors. V roce 2016 se objevil v novém filmu o Bridget Jonesové Dítě Bridget Jonesové.

S Jillian Fink má tři děti.