V roce 1999 debutovala ve filmu Mumford a následovně ztvárnila roli Anity Millerové v autobiografickém filmu Camerona Crowa, Na pokraji slávy (2000). Deschanelová se zanedlouho proslavila v komediích jako: Poctivá dívka (2002), Z nuly hrdinou (2002), Vánoční skřítek (2003), Stopařův průvodce po Galaxii (2005), Lemra líná (2006), Yes Man (2008) a 500 dní se Summer (2009). Také si zahrála v dramatických filmech Bláznivý (2001), All the Real Girls (2003), Winter Passing (2005) a Most do země Terabithia (2007). Od roku 2011 ztvárňuje hlavní roli Jessicy Day v sitcomu stanice Fox, New Girl, za kterou obdržela nominaci na cenu Emmy a 3 nominace na Zlatý glóbus.

V roce 2001 na chvíli účinkovala v jazzové kabaretní skupině If All the Stars Were Pretty Babies, vedle herečce Samanty Shelton. Vedle zpívání, umí hrát na klávesy, perkuse, bendžo a ukulele.

V roce 2008 spolu s M. Wardem pod názvem She & Him, vyšlo jejich debutové album Volume One. Následovně vydali své další alba: Volume Two (2010), A Very She & Him Christmas (2011), Volume 3 (2013) a Classics (2014). Také obdržela nominaci na Cenu Grammy za nejlepší úvodní píseň pro film, televizi nebo jiná vizuální média s písní "So Long", která se objevila na soundtracku k filmu Winnie the Pooh (2011).

Deschanelová je také spolu-zakladatelka webové stránky HelloGiggles, jejímž vlastníkem se v roce 2015 stala společnost Time, Inc.