Billy Zane se narodil v Chicagu. Talent na herectví dostal (i se sestrou Lisou) do vínku od svých také herecky nadaných rodičů. Už během střední školy hrál v muzikalech. Studoval herectví na švýcarské American School, ale přerušil ho a vrátil se do USA, protože se nemohl dočkat, až bude hrát ve filmech. Otci, který byl tímto přerušením rozzlobený, musel slíbit, že pokud si do roku nenajde práci ve filmu, vrátí se na školu. Už několik týdnů nato úspěšně prošel castingem na vedlejší roli do sci-fi hitu Roberta Zemeckise Návrat do budoucnosti. V dalších letech dostával uplatnění především v seriálech ( "To je vražda, napsala", "Twin Peaks") a na divadelních prknech, kde hrál se souborem Second Tater Copany a se souborem Tima Robbins The Actor's Gang.

Úspěch mu zajistila role psychopata v australském thrilleru Phillipa Noyce Úplné bezvětří, kde terorizoval na otevřeném oceánu Nicole Kidmanovou a Sama Neilla. Jeho následující filmografii tvoří úspěšné filmy, ve kterých hrál převážně podpůrné úkoly, častokrát záporné. Vzpomeňme Návrat do budoucnosti 2, Memphiská kráska Michaela Caton-Jonese, western Tombstone nebo titulní roli v parodii na "Mlčení jehňátek" Mlčení šunek. Velkým malérem ale skončil komix Fantom, ve kterém hrál maskovaného Kita Walkera.

I když má na kontě ceněný film Orlando (podle knihy Virginie Woolfové), jeho nejslavnější rolí zřejmě zůstane žárlivý a arogantní boháč Cal Hockley režiséra Jamese Camerona Titanic.

Ještě v 80. letech se oženil s herečkou Lisou Collinsovou, ale v roce 1995 se rozvedli. Billy Zane se věnuje i filmové produkci a píše scénáře.