Chris navštěvoval St. Stephen's school a potom Coloradskou univerzitu v Boulder, kde poprvé studoval herectví. Po jejím dokončení odešel do New Yorku, kde pokračoval ve studiu.

Pracoval jako stavební dělník, než se začal naplno věnovat herectví. Pracoval i jako vyhazovač, barman nebo osobní trenér.

Svou cestu na vrchol si vybojoval skrz pár béčkových TV seriálů a filmů. První lepší roli dostal v thrilleru Bound z roku 1996. Rovněž hrál po boku Julie Roberts ve filmu Nevěsta na útěku.

Jedna z prvních opravdu zlomových úloh přišla až v roce 1998 a byla to kontroverzní role bisexuála zabijáka Chrise Kellera v sérii HBO OZ. Chris se zde musel vášnivě líbat a dotýkat jiných mužů, ukázal se zde zcela nahý a stál se tak sex symbolem gay komunity a vznikly také internetové stránky věnované nejen jemu, ale také jeho hereckému kolegovi "spoluvězni z OZ" Lee Tergesenovi. Spolu také na předávání cen GLAAD předvedli vášnivý polibek.

V roce 1999 Chrise Meloniho obsadil producent Dick Wolf do seriálu Zákon a pořádek, který se na obrazovkách vysílá dodnes. Zahrál si také ve filmech jako např. Junior, 12 opic, Zahulíme uvidíme a ještě v mnoho jiných.

Se svou ženou Doris Sherman Williams má dvě děti: dceru Sophii Evu Pietro (nar. 23. března 2011) a Syna Danteho Amadea (nar. 2. ledna 2004).