Jako dítě on se objevil v mnoha reklamách a v detektivním seriálu Jake a Tlusťoch (1988), ale jeho první významná role přišla poté, co se přestěhoval s rodiči do Los Angeles, kde měl hlavní roli ve filmu Beethoven 2 ( 1993). Poté následovalo několik dalších filmových a televizních rolí, například v televizním seriálu Roseanne (1994) a Cybill (1997-1998) a ve filmu Face / Off (1997, v hlavní roli hvězdy John Travolta a Nicolas Cage).

Kromě herectví Masterson rozvíjí další aktivity. Pod jménem DJ MomJeans (dříve DJ Donkey Punch) pravidelně působí jako DJ v nočních klubech v Los Angeles. Je spoluzakladatelem rozhlasové show Feel My Heat.
Také spolupracuje s herci Wilmerem Valderramanem a Ashtonem Kutcherem na Show '70s. Všichni tři se stalil blízkými přáteli.

Danny Masterson byl vychován a je stále členem Scientologické církve. Jeho bratr Chris je také herec (známý z komické televizní série Malcolm ve středu). Oženil se v roku 2011. V roce 2018 ho opustil jeho manažerský tým poté, co ho několik žen obvinilo ze sexuálního zneužívání. Vyšetřování policií stále probíhá v Los Angeles. Zneužití se mělo uskutečnit na počátku roku 2000 a oběťmi měly být 4 členky Scientologické církve.