Začal svou kariéru v šedesátých letech a připravoval undergroundové krátké filmy. Poté po mnoho let pracoval v televizi, kde se někdy podílel na režírování, nejčastěji hrůzných nebo sci-fi filmů. Šlo o snímky, jako je Shivers nebo Dead Zone. Skutečným průlomem se stal snímek The Flay (1986) s Jeffem Goldblumem v hlavní roli. Film byl ekonomicky velmi úspěšný a Cronenberg mohl natáčet své zcela originální filmy.

Je režisérem, který vyvolává protichůdné emoce. Cronenberg se stará o šokující, ale také vkusné vizuální nastavení jeho filmů - obvykle připomínající spíše ospalou noční můru než tradiční film.

Jeho nejkontroverznější práce je Nakło oběd - volná adaptace, publikovaná pod stejným názvem, románem amerického spisovatele William S. Burroughs.