Devon J. Werkheiser se narodil v americkém městě Atlanta v Georgii. Jeho rodiče Gary a Valeria si jeho talentu všimli když mu bylo šest let, napodoboval Jima Carreyho ve filmu Ace Ventura Zvířecí Detektiv. Zanedlouho na to ho přihlásili do místního divadelního klubu pro děti. Zde získal první herecké zkušenosti. Hrál zde v malých divadelních hrách jako Císařovy nové šaty nebo Červená karkulka. Jako šestnáctiletý, tedy 6 let po začátku jeho kariéry, se s celou rodinou přestěhoval do Los Angeles. Momentálně navštěvuje Laurel Springs School, školu na rozvíjení talentů. Je členem Starlight Starbright Children 's Foundation, která pomáhá nemocným dětem. Členy nadace jsou americké teen idoly.

Ve svém prvním filmu Údolí stínů hrál po boku Mela Gibsona. Tehdy měl Werkheiser 10 let a hrál Steva Moora, syna Kolonela Moora. Po účinkování v seriálu That Was Then si zahrál ve filmové komedii Recipe for Disaster s Johnem Larroquettem a Lesley Ann Warrenovou. V letech 2004 až 2007 hrál v televizním sitcomu Ned 's Declassified School Survival Guide, kde si zahrál v hlavní roli Neda Bigbyho. Sitcom vysílala společnost Nickelodeon ve 22 státech světa (8. června 2007 byl v USA odvysílán závěrečný díl). Dalším jeho filmem byl film Shredderman Rules, kde hrál v hlavní roli Nolana Byrda. Kromě filmování se věnuje i dabingu (například pohádka Casper 's Scare School, kde propůjčil svůj hlas hlavní postavě Casperovi). Byl hostem více známých pořadů a akcí jako Saturday Night Live na NBC, Kids choice awards a různých jiných. Momentálně pracuje na dalším filmu se společností Nickelodeon a nahrává své první debutové album se společností Universal Records.