Byl nominován na Oskara za své ztvárnění plukovníka Dana, jehož hrál po boku Toma Hankse v Oskarem oceněném filmu Forrest Gump. Vedle Toma Hankse hrál také ve filmu Apollo 13, s Melem Gibsonem ve filmu Ransom a v psychologickém thrilleru DePalmy Snake Eyes. Dále si zahrál ve sci-fi thrilleru Imposter v Reindeer Games Johna Frankenheimera, v Mission to Mars DePalmy a The Green Mile Franka Darabonta.

Sinise režíroval a koprodukoval adaptaci Steinbeckovo románu of Mice and Men, kde hrál vedle Johna Malkoviche a také režíroval Miles from Home, ve kterém hrál Malkovich, Richard Gere, Kevin Anderson a Helen Hunt.

V 18-ti se Sinise stal spoluzakladatelem slavného Steppenwolf Theater Company v Chicagu, kde pracoval sedm let jako umělecký vedoucí. Od té doby zaznamenal úspěchy na jevištích po celém světě, například na Broadwayi ve hře One Flew Over the Cukoo's Nest a The Grapes of Wrath.

Od roku 1981 je ženatý s herečkou Moiry Harris, se kterou má 3 děti: Sophii Anu (1988), McCann Anthonyho (1990) a Ellu Jane (1992).

Gary Sinise si také zahrál i v CSI New York jako detektiv Mac Taylor.