Narodila se do rodiny Bettiny a Williamovi Closovým. Oba její rodiče byli z prominentních rodin. Její rodina pomáhala v 17. století postavit její rodné město Greenwich.

Její první herecká zkušenost přišla během studia na renomované Rosemary Hall School, kde založila soubor Fingernails. Tehdy dala poprvé najevo, že se nebojí hrát různé úkoly všeho druhu. Studovala dramatické umění na College of William and Mary. Probojovala se do New Yorku, v něm se stala členkou souboru Phoenix Theatre Company a v polovině 70. let díky němu debutovala na Broadwayi. Za své divadelní a muzikálové účinkování obdržela dvakrát cenu Tony a jednou Obi. Další Tony získala v roce 1994. 

Její první nominaci na Oscara jí zaručil film Svět podle Garpa (1982), ten natočil George Roy Hill, kde si Glenn si zahrála matku Robina Williamse. O to více, ji proslavilo psycho drama Osudová přitažlivost, kde se představila jako Alex Forrestová, která je bezhlavě zamilovaná do ženatého muže, kterého ztvárnil Michael Douglas. Tento film jí také zaručil nominaci na cenu Akademie. Postavu Markýzy de Merteuil ztvárnila v dramatu Nebezpečné známosti, která byla v roce 1999 zahraná s názvem Velmi nebezpečné známosti, jen děj se odehrává mezi teenagery. Ve filmu postavu Merteuil nahradila Sarah Michelle Gellar. V roce 1990 si zahrála v dramatu Hamlet spolu s Melem Gibsonem a Helenou Bohn Carter.

Je obsazována do filmů od známých režisérů jako příklad od Tima Burtona, objevila se v jeho filmu Mars útočí! (1996) nebo jako Cruella de Vill dvou částí 101 dalmatinů a 102 dalmatinů.

Po boku hereček Kate Hudson a Naomi Watts se objevila v komedii Rozvod po francouzsku (2003) a o rok později spolu s Nicole Kidman v komediálním thriileru Stepfordské paničky.

V roce 2011 se objevila v mužské postavě Alberta Nobbse, ve stejnojmenném filmu, za kterou také získalo nominaci na cenu Akademie. V roce 2014 se objevila ve filmu Strážci Galaxie či v roce 2016 ve fantasy Warcraft: První střet.

Také se věnuje dabingu. Svůj hlas propůjčila v animovaných pohádkách jako Tarzan (1999), Tarzan 2 (2005) nebo Karcoolka - skutečný příběh o červené karkulce (2005).

Má jednu dceru - Annie Maude Starke a byla třikrát vdaná. Finančně podporovala prezidentskou kampaň demokratických kandidátů, např. Hillary Clinton, nebo Baracka Obamy. V Hollywoodu patří mezi respektované a všestranné herečky.