Kirstie Alley se narodila ve Wichitě v Kansasu. Lillian, ženě v domácnosti, a Robertu, majiteli dřevařské společnosti. Má dva sourozence - Collet a Craiga. Její matka zemřela v roce 1981 při autonehodě, kterou způsobil opilý řidič. Kirstie studovala na Kansas State University a University of Kansas, ale ve druhém ročníku studium ukončila kvůli herectví.

V roce 1983 se Alley provdala za herce Parkera Stevensona. Během manželství adoptovali dvě děti - Williama True (* 28. září 1992) a Lillie Price (* 15. června 1994). Alley sama potratila a také porodila mrtvé dítě. S manželem se rozvedli v roce 1997 a v péči o děti se střídají.

Kirstie Alley byla vychovávána jako metodistka, ale nyní se hlásí k scientologii. V době, kdy se začala hlásit k scientologii, trpěla závislostí na kokainu, od níž jí pomohl scientologický program Narconon. Později se stala národní mluvčí tohoto programu. Své církvi v roce 2007 darovala 5 miliónů dolarů.

V roce 1982 získala vedlejší roli ve filmu Star Trek II: Khanův hněv. Stejnou roli pak ale odmítla v pokračování Star Trek III: The Search for Spock, protože producenti nevyhověly jejím požadavkům na honorář a také proto, že nechtěla být herečkou spojovanou pouze se sci-fi filmy a tak roli získala Robin Curtisová. Alley se objevila i v uznávaném televizním seriálu Sever proti Jihu. V roce 1989 si vedle Johna Travolty zahrála v komedii Kdopak to mluví, která se v následujících letech dočkala dvou pokračování - Kdopak to mluví 2 a Kdopak to mluví 3. Ve druhé polovině devadesátých let získala na NBC svůj vlastní sitcom Veronika. V roce 1994 získala herečka druhou cenu Emmy za hlavní roli v televizním filmovém dramatu Davidova matka. O tři roky později získala roli ve filmu Woodyho Allena Pozor na Harryho, kde ukázala, že dokáže dobře zahrát také vážnou roli. Do té doby se objevovala především v komediálních rolích.