Jeho otec byl členem Královské kanadské jízdní policie a velmi si zakládal na disciplíně. Právě díky tomu prý Leslie v sobě objevil herecký talent, protože otci musel často lhát, aby se vyhnul tvrdým trestům.

Studoval na Lorne Greene Academy of Radio Arts v Torontu a působil jako rozhlasový hlasatel a dýdžej. Studiu herectví se věnoval v newyorském Neighborhood Playhouse.

Leslie Nielsen byl původně vážným dramatickým hercem, který začínal svou kariéru v padesátých letech. V roce 1956 se objevil například ve sci-fi klasice Zakázaná planeta nebo v roce 1972 jako kapitán ve filmu Dobrodružství Poseidona. Během šedesátých a na počátku sedmdesátých let působil převážně v televizi. Jeho herecký charakter se však zcela převrátil v roce 1980, kdy se objevil v bláznivé parodii na letecké katastrofické filmy Připoutejte se, prosím !. Najednou z něj nebyla hvězda šílených komedií.

Seriál Police Squad! z roku 1982 sice nedosáhl velkého úspěchu, v roce 1988 však podle něj vznikla první ze série bláznivých střel. Jeho filmy mezitím parodovali katastrofické hollywoodské trháky, dramatu z nemocničního prostředí, upírské a hororové filmy, akční hity a mnohé další. Pokračování se Bláznivá střela dočkala v podobě Bláznivé střely 2 1/2: Vůně strachu (1991) a Bláznivé střely 33 a 1/3: Poslední trapas (1994). Kromě toho se Nielsen objevil v dalších parodii jako Bláznivý exorcista (1990), Drakuloviny (1995), Agent WC-40 (1996), Pan Magor (1997), Utopenec na útěku (1998), Vesmírná prda (2000) nebo Scary Movie 3 (2003) a v komediích jako Kevin ze severu (2001) či Kamufláž (2001). V roce 2006 se na plátna kin vrátil ve čtvrtém pokračování Scary Movie.
 

I po osmdesátce byl dále herecky aktivní. Účinkoval v divadle a svůj hlas pravidelně propůjčoval do reklam nebo kreslených filmů. V únoru 2007 se začal objevovat jako lékař ve vtipném vzdělávacím televizním seriálu Doktorológia. V roce 2007 si zahrál iv komediální dramatu Music Within a o rok později se představil ve dvou parodii: Superhrdina a An American Carol. V roce 2009 se objevil v další parodii s názvem Spanish Movie.

Nielsen se během své kariéry představil ve více než stovce filmů a množství televizních programech, přičemž ztvárnil přes 220 postav. Získal několik čestných titulů, hvězdy na hollywoodském Chodníku slávy a Kanadském chodníku slávy a v roce 2002 mu udělili Řád Kanady.

Leslie Nielsen byl čtyřikrát ženatý. V roce 2001 si vzal Barbarea Earl. Předtím v letech 1981 - 1983 byl ženatý s Brooks Oliver, v letech 1958 - 1973 s Alisande Ullman, s níž má dvě dcery Maury Nielsen Kaplan a Theu Nielsen Disney. Jeho první manželkou byla v letech 1950 - 1956 Monica Boyer.