Narodila se jako Gladys Louise Smith v kanadském Torontu manželům Johnovi a Charlotte Smithovým. O rok po ní přišla na svět její mladší sestra Charlotte zvaná Lottie a o tři roky později následoval bratr John Charles jr. alias Jack. V té době otec John opustil rodinu a brzy na to přišel o život. Matka Charlotte zůstala sama se třemi dětmi a bez peněz. Smutek ze ztráty manžela ji zcela paralyzoval, dlouho nedokázala se svým životem něco dělat. Aby vyžili, pronajímala část bytu podnájemníkům. Jedním z nich byl i manažer divadelní společnosti, kterému se dcery zalíbily natolik, že jim nabídl dětské role.

Netrvalo dlouho a Gladys se stala vyhledávanou dětskou herečkou. Už tehdy si dokázala velmi precizně vyžádat smlouvu. Vzdělání si doplňovala jak a kdy mohla. Naučila se sama číst, psát i počítat. Byla hrdá na to, že se stala živitelkou rodiny a koncem týdne poctivě posílala domů každý ušetřený cent. V prvních letech 20. století se již malá herečka pravidelně objevovala na jevištích nejen v Kanadě, ale zejména v USA a všude, kam přišla. Nakonec se rodina Smithových usadila na newyorském Manhattanu a díky známostem v hereckých kruzích si rychle získala přízeň u nejznámějších osobností divadla.

V patnácti letech, vystupovala na Broadwayi, vydělávala, starala se o své mladší sourozence a pedantně dohlížela na to, aby měli za svá vystoupení řádně zaplaceno. Bratr Jack měl sice herecký talent, ale nedokázal s ním naložit, protože jeho nadšení pro radosti života bylo vždy silnější než potřeba pracovat. Lottie nebyla o nic lepší - když zjistila, že její sestra se o ni vždy postará, v práci se nepřetrhla a vybírala si úlohy jen tehdy, když se jí to líbilo. 

V 17 letech odešla do Hollywood, začala hrát ve filmové společnosti Adolpha Zukora Famous Players a později sama toto období označovala za nejlepší léta ve svém životě. Její popularita velmi rychle začala stoupat, v roce 1920 byla již velkou, bohatou a obdivovanou filmovou hvězdou. Přechod do éry zvukového filmu jí sice zajistil Oscara za film Koketa z roku 1929, ale celkově ve zvukové éře neuspěla, hrála pouze v pěti zvukových filmech.

V roce 1934 svou filmovou kariéru definitivně ukončila a věnovala se pouze producentské a spisovatelské činnosti.

V roce 1918 si založila vlastní filmovou společnost Mary Pickford Film Corporation. V roce 1919 založila spolu s Charlesem Chaplinem, Douglasem Fairbanks a D.W. Griffith společnost United Artists. Svůj podíl ve společnosti v roce 1953 stejně jako Charlie Chaplin prodala.