Natasha Lyonne rodným jménem Braunstein se narodila v New Yorku, dne 4. dubna 1979. Její rodiči jsou Yvette Lyonne & Aaron Braunstein a má o sedm let staršího bratra Adama. Otec se živí jako boxerský pořadatel a matka je licenční konzultantkou. Natasha a její rodiče žili krátce v Izraeli, kde se její rodiče rozvedli. Zatímco otec zůstal v Izraeli, Natasha, matka a bratr se vrátili zpět do New Yorku.

Českým divákům je nejlépe známá z filmů Prci, prci, prcičky a nebo ze seriálu Orange is The New Black, kde si zahrála jednu zhlavních postav Nicky.