Perlman je sestra Heide Perlman, která je producentka-spisovatelka.

Dostala deset nominací na cenu Emmy za nejlepší ženskou roli v komediálním seriálu Cheers. Seriálu se účastnila po dobu 11 sérii, v letech 1982-1993, jen v roce 1992 nebyla Perlman nominována. Emmy vyhrála celkem čtyřikrát, v roce 1984, 1985, 1986 a 1989.

V letech 1996-1997 hrála hlavní roli v krátké komediálním seriálu Pearl. V roce 2001 hrála roli Abbie Schaefferové v seriálu Kate Brasher.

Perlmanová je od roku 1982 vdaná za herce Dannyho DeVita, se kterým má tři děti.