S profesionálním basketbalem začal v týmu Lousiana State University. Draftován do NBA byl v roce 1992, Orlandem Magic. Prakticky okamžitě se stal jedním z nejlepších pivotů v lize a na konci sezóny si odnesl trofej pro nováčka sezóny. V sezóně 1994/1995 prokázal své schopnosti, když dovedl Orlando, přes daleko kvalitnější týmy, až do finále. V něm však hráči Magic podlehli Houstonu Rockets a to jednoznačně, 0: 4 na zápasy.

Po čtyřech sezónách strávených v Orlandu, podepsal jako volný hráč smlouvu s Los Angeles Lakers, kde následně vznikl jeden z nejobávanějších tandemů v historii basketbalu. Kobe Bryant a Shaquille O'Neal (Kobe & Shaq) vytvořili neporazitelnou dvojici, která v letech 2000 - 2002, dovedla Lakers, ke třem titulům NBA v řadě. Kromě mistrovského titulu, získal O'Neal v sezóně 1999/00 i cenu NBA MVP Award, pro nejužitečnějšího hráče sezony a cenu NBA Finals MVP Award, pro nejužitečnějšího hráče finálové série. NBA Finals MVP Award získal i v dalších dvou mistrovských sezónách s Lakers. Po této úspěšné éře se O'Neal rozhodl Lakers opustit a přestoupil do týmu Miami Heat. S tímto týmem získal v roce 2006 další prsten pro vítěze NBA, už čtvrtý v pořadí.

Mistrovský titul s Heat v roce 2006 byl poslední velký úspěch v O'Nealově kariéře. Z Miami byl po třech letech vyměněn do Phoenixu Suns, odkud byl po roce a půl opět vyměněn do Clevelandu Cavaliers. Spolu s další superhvězdou, LeBronem Jamesem, měl do Clevelandu přinést titul. To se však hvězdné dvojici nepodařilo a vedení Cavaliers více o O'Neala neprojevilo zájem. Následně s ním podepsal smlouvu tým Boston Celtics, s nímž chtěl v sezóně 2010/11, získat svůj pátý prsten. Ani se Celtics však svůj vytoužený cíl nedokázal naplnit a po nepříliš vydařené sezoně, ve které ho sužovaly zranění, se Shaquille O'Neal rozhodl dne 2. června 2011 ukončit svou sportovní kariéru. Jako první se o tom dozvěděli jeho fanoušci na Facebooku.

Na MS v basketbalu v roce 1994 získal O'Neal s týmem USA zlatou medaili. Stejně úspěšný byl i 2 roky později, doma na olympiádě v Atlantě. Od té doby každou reprezentační pozvánku na velké turnaje odmítl.