Navzdory vysokému věku vypadá velmi vitálně a stále ohromuje svou čipernou povahou. Danny DeVito se prosadil v celovečerních filmech koncem 60. let. V roce 1975 ztělesnil jednoho z pacientů v dramatu Miloše Formana Přelet nad kukaččím hnízdem. Ve Spojených státech se do širšího diváckého povědomí dostal rolí Louieho De Palmy v televizním seriálu Taxi (1978-1983), za niž dostal cenu Emmy a Zlatý glóbus.

Mezinárodního věhlasu dosáhl po boku Michaela Douglase a Kathleen Turner v romantických dobrodružných filmech Honba za diamantem a Honba za Klenotem Nilu, a také díky černé komedii Válka Roseových, kterou i režíroval. Za produkci snímku Stevena Soderbergha Erin Brockovich byl nominován na Oscara.